FDA加速批准塞利尼索治疗多发性骨髓瘤

2019年7月3日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准塞利尼索联合地塞米松用于既往接受过至少四种治疗且疾病为复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成年患者对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体无效。

在参加STORM（KCP-330-012；NCT02336815）第2部分的122名患者中评估了疗效，这是一项针对RRMM患者的多中心、单臂、开放标签研究，这些患者之前接受过三种或更多种抗骨髓瘤治疗方案，包括烷化剂、糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和抗CD38单克隆抗体。此外，该疾病对糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体和最后一线治疗都难以治疗。这些患者在每周的第1天和第3天接受塞利尼索(80 mg)联合地塞米松(20 mg)治疗。

该批准基于对83名疾病对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和达雷妥尤单抗耐药的患者进行的预先指定的亚组分析的疗效和安全性。总反应率为25.3%（95% CI：16.4，36），其中1例为严格完全反应（CR），无CR，4例非常好部分反应和16例部分反应。首次反应的中位时间为4周（范围：1至10周）。中位反应持续时间为3.8个月（95% CI：2.3，不可估计）。一项正在进行的多发性骨髓瘤患者随机试验的额外信息支持了疗效评估。

至少20%的患者报告的常见不良反应包括血小板减少、疲劳、恶心、贫血、食欲下降、体重下降、腹泻、呕吐、低钠血症、中性粒细胞减少、白细胞减少、便秘、呼吸困难和上呼吸道感染。

推荐的塞利尼索剂量为80 mg，与每周第1天和第3天口服地塞米松联合使用。

作为加速批准的条件，可能需要进一步的临床试验来验证和描述塞利尼索的益处。FDA授予该申请快速通道指定和孤儿药指定

FDA批准塞利尼索用于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

2020年6月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准塞利尼索用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，未另行说明，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少2线全身治疗后。

批准基于SADAL（KCP-330-009；NCT02227251），这是一项针对接受2至5次系统治疗后的DLBCL患者进行的多中心、单臂、开放标签试验。患者在每周的第1天和第3天口服塞利尼索60 mg。 

疗效基于总缓解率(ORR)和缓解持续时间，由独立审查委员会使用Lugano 2014标准进行评估。在134名患者中，ORR为29%（95% CI：22、38），完全缓解率为13%。在获得部分或完全反应的39名患者中，38%的反应持续时间至少为6个月，15%的反应持续时间至少为12个月。

DLBCL患者最常见的不良反应（发生率≥20%），不包括实验室异常，包括疲劳、恶心、腹泻、食欲下降、体重下降、便秘、呕吐和发热。≥15%的3-4级实验室异常是血小板减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和低钠血症。46%的患者发生严重不良反应，最常见的是感染。血小板减少症是剂量调整的主要原因。80%的患者出现胃肠道毒性，61%的患者出现任何级别的低钠血症。25%的患者出现中枢神经系统不良反应，包括头晕和精神状态改变。

处方信息提供了血小板减少症、中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、低钠血症、严重感染、神经毒性和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。

DLBCL患者的推荐塞利尼索剂量为每周第1天和第3天口服60 mg，并进行止吐预防。

该适应症根据响应率在加速批准下获得批准。对这些适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。

该申请获得优先审查和快速通道指定。

FDA批准塞利尼索用于难治性或复发性多发性骨髓瘤

2020年12月18日，美国食品药品监督管理局批准塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年多发性骨髓瘤患者。

FDA于2019年加速批准塞利尼索联合地塞米松用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成年患者，这些患者接受过至少四种先前的治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂无效和抗CD38单克隆抗体。

BOSTON试验(KCP-330-023, NCT03110562)评估了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松的疗效，这是一项随机(1:1)开放标签、多中心、阳性对照试验，受试者为既往有RRMM的患者接受过至少一种且至多三种先前的治疗。与标准的每周两次硼替佐米加低剂量地塞米松(Vd)相比，患者接受每周一次口服塞利尼索联合每周一次硼替佐米皮下注射和每周两次口服低剂量地塞米松(SVd)。

主要疗效结果指标是由独立审查委员会使用国际骨髓瘤工作组反应标准评估的无进展生存期（PFS）。SVd组的估计中位PFS为13.9个月（95% CI：11.7，不可估计），Vd组为9.5个月（95% CI：7.6，10.8），估计风险比0.70（95% CI：0.53，0.93）).

至少20%的患者报告的常见不良反应包括恶心、疲劳、食欲下降、腹泻、周围神经病变、上呼吸道感染、体重减轻、白内障和呕吐。3-4级实验室异常(≥10%)是血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少症。

处方信息提供了血小板减少症、中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、低钠血症、严重感染、神经毒性、胚胎-胎儿毒性和白内障的警告和注意事项。

推荐的塞利尼索剂量为100 mg，每周一次，在35天周期的每周的第1天口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性并同时出现：

每周第1天皮下注射硼替佐米1.3 mg/㎡ ，持续4周，然后停药1周。

每周两次口服地塞米松20毫克，每周第1天和第2天。

指导患者整片吞服片剂，不要压碎或咀嚼片剂。

该申请获得定期审查和孤儿药指定。

资料来源：FDA官网