NCCN指南重磅发布，肺癌崭新治疗格局来了！

靶向篇：辅助治疗迎大突破、新药各显锋芒

　　靶向辅助治疗：奥希替尼首次被推荐作为术后辅助治疗，用于可手术EGFR突变患者

　　在2021版NCCN指南中，EGFR突变可手术切除患者新增了全新的治疗策略，首次将第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼作为IB-IIIB期患者术后辅助治疗推荐。脚注中指出，对于EGFR突变阳性NSCLC，接受过辅助化疗或不适合辅助化疗的患者，均可用奥希替尼。其中，IB期辅助治疗的推荐人群为高危患者。

　　可手术切除患者的奥希替尼治疗推荐

　　这项推荐提示靶向治疗不仅是晚期肺癌患者的“专属”武器，奥希替尼实现了让更多早期患者能够获益，扩大适用人群，同时也强调了早期肺癌患者的个体化分层治疗或是今后的重要发展方向。

　　这项推荐是基于吴一龙教授领衔的ADAURA III期研究结果。该试验显示，与安慰剂相比，奥希替尼成功延长了II-IIIA期可手术患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 19.6个月（P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。在总人群中（IB-IIIA期），奥希替尼的中位DFS同样优于安慰剂（未达到 vs 27.5个月，HR 0.20，P＜0.0001）。

　　目前，奥希替尼的辅助治疗适应证已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审评资格，有望尽早获批。

　　ADAURA研究的DFS结果

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　　细化治疗人群，明确基因检测的临床实践价值

　　新版指南中，晚期NSCLC的治疗方案选择根据基因检测和PD-L1表达进行人群细化分类。其中，分为EGFR敏感突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK1/2/3融合、MET 14外显子跳跃突变、RET重排、PD-L1≥50%且驱动基因阴性、PD-L1≥1%-49%且驱动基因阴性、PD-L1＜1%且驱动基因阴性。这种分类为临床上晚期NSCLC治疗策略选择和基因检测套餐选择提供了重要的参考。

　　晚期NSCLC的人群分类

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　　提升联合方案的地位，EGFR突变一线治疗百家争鸣

　　在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中，奥希替尼是优选推荐方案，而其他推荐可选方案包括一代、二代EGFR-TKI。值得注意的是，本次更新将厄洛替尼+贝伐珠单抗的推荐级别从2B提升到2A，并从“某些情况下可用”的推荐方式调整到“其他推荐”。

　　EGFR突变的一线治疗

　　这意味着EGFR-TKI+贝伐珠单抗的治疗地位得到明显提升，与单药TKI共同竞逐EGFR突变一线治疗选择，丰富了患者临床用药策略。这项推荐是基于NEJ026 III期研究结果。该试验显示，与厄洛替尼单药相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者延长了中位无进展生存期（PFS），为16.9 vs 13.3个月（P=0.016）。

　　NEJ026研究的PFS结果

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　　ALK重排一线百花齐放，阿来替尼、布加替尼稳居优选推荐

　　在ALK重排方面，一线治疗阿来替尼仍居于优选推荐首位，而另一第2代ALK-TKI布加替尼（brigatinib）的地位得到提升，从既往的“其他推荐”移到“优选推荐”。总的来看，“钻石突变”的靶向药可谓群雄逐鹿，为延长患者生存、改善预后带来新曙光。

　　ALK重排的一线治疗

　　ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼治疗既往未接受过ALK-TKI患者的中位PFS（盲化独立评审委员会评估）得到显著延长，为24.0 vs 11.0个月（P＜0.0001）。

　　ALTA-1L研究的PFS结果

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　　恩曲替尼获得ROS1重排脑转移的用药推荐

　　在ROS1重排方面，指南推荐一线治疗优选恩曲替尼（entrectinib）或克唑替尼，塞瑞替尼作为其他推荐。本次更新中，后续治疗上新增恩曲替尼作为可选方案。另外，在脚注中提到，恩曲替尼在一线治疗中可能对脑转移患者更合适；在克唑替尼耐药后出现脑转移患者，恩曲替尼也是首选。

　　ROS-1重排的治疗用药

　　恩曲替尼的颅内控制能力得到认可，是基于一项汇集STARTRK-1、STARTRK-2及ALKA-372-001三大研究的53例ROS1患者的汇总分析中，恩曲替尼一线治疗ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为77%，颅内ORR为55%（4例完全缓解，7例部分缓解）。

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　　BRAF突变用药布局重新洗牌？双靶联合治疗作为首选

　　BRAF V600E是肺癌重要的驱动基因之一，主要可选择BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂治疗。本次更新中，移除了达拉非尼单药治疗的推荐，一线优选推荐为达拉非尼+曲美替尼，巩固了双靶一线治疗的地位。此外，维莫非尼从“其他推荐”改成“在某些情况下可用”，脚注中提示对于达拉非尼+曲美替尼不耐受患者可以选择维莫非尼单药。一项研究显示，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变患者，用于初治患者的ORR可以达到64%。

　　BRAF V600E的治疗用药

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　　MET扩增得到重视，潜在靶向药层出不穷

　　在本次更新中，NCCN指南列出了一些新型可靶向治疗的潜在靶点，其中包括了高水平MET扩增。MET扩增属于MET异常的一种类型，不同于MET 14外显子跳跃突变，MET扩增常出现于EGFR/ALK靶向治疗耐药后，是引起TKI治疗无效的重要机制。NCCN指南上推荐了克唑替尼和Capmatinib作为目前可及的治疗药物。

　　可靶向治疗的潜在靶点

　　在GEOMETRY mono-1研究中，对于MET扩增倍数≥10的患者，Capmatinib治疗经治和初治患者的ORR分别为29%和40%。

　　MET抑制剂除了以上国外药物外，国产的赛沃替尼对MET扩增治疗也展现出可观的疗效，并且已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）授予优先审评资格，有望近期在国内获批，为中国患者带来首个高选择性MET抑制剂。

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　　HER2靶点爆新药，DS-8201被写上NCCN指南

　　对于HER2突变，在既往的抗体偶联药物（ADC）T-DM1基础上，NCCN指南新增了新型ADC药物DS-8201。

　　可靶向治疗的潜在靶点

　　DESTINY-Lung01研究显示，DS-8201后线治疗HER2突变阳性NSCLC患者的ORR可以达到61.9%之高，中位PFS为14个月，潜力可期。

　　DESTINY-Lung01研究结果

　　免疫篇：“无化疗”时代已到来？

　　度伐利尤单抗首次被推荐用于不可手术切除II期患者，扩大免疫巩固治疗人群

　　PD-L1单抗度伐利尤单抗以PACIFIC研究风靡全球，在国内外获批用于不可手术切除的局部晚期（III期）NSCLC患者在同步放化疗后的巩固治疗。本次指南更新中，写明度伐利尤单抗除了用于III期NSCLC之外，也可以用于医学上无法手术的经根治性放化疗后II期NSCLC患者，推荐级别为2A。

　　度伐利尤单抗用于不可手术切除NSCLC的推荐

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　　PD-L1高表达人群：免疫治疗地位再攀升，阿替利珠单抗、“O+Y”被列为I级推荐，“无化疗”时代悄然到来

　　对于驱动基因阴性PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，NCCN指南提高了一线治疗两大“无化疗”方案的推荐等级，分别为阿替利珠单抗单药、PD-1单抗纳武利尤单抗+CTLA-4单抗伊匹木单抗（“O+Y”），推荐等级均从2A级变成1级。其中，阿替利珠单抗一线治疗为优选推荐。这意味着，在PD-L1高表达的人群中，化疗的地位逐渐被免疫单药、双免疫取代，“无化疗”时代或将到来。

　　PD-L1高表达人群的治疗用药

　　阿替利珠单抗的推荐是基于IMpower110 III期研究结果。该试验数据显示，与化疗相比，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）晚期NSCLC初治患者的中位总生存期（OS），为20.2 vs 13.1个月（HR 0.59 ，P=0.0106）；两组的12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%。在PD-L1高表达人群中，两组的中位PFS为8.1 vs 5.0个月（HR 0.63，P=0.007）。

　　IMpower110研究的OS结果

　　另外，“O+Y”双免疫组合的推荐是基于CheckMate-227 III期研究。该试验结果显示，PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组显著延长了中位OS，分别为17.1 vs 14.9个月（HR 0.79，95%CI：0.67-0.93）。双免疫组的3年OS率较化疗组提高了11%（33% vs 22%）。

　　CheckMate-227研究的OS结果

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　　PD-L1低中表达人群：双免疫治疗地位提升

　　在PD-L1≥1%-49%患者中，“O+Y”一线治疗方案的推荐等级从2A级提升至1级，为这部分人群带来双免疫治疗选择。

　　PD-L1低中表达人群的治疗用药